Joe Gardner (Jaimie Foxx) ist Musiklehrer an einer Mittelschule in New York, neben seinem Beruf ist seine wahre Leidenschaft jedoch die Jazzmusik.

Was macht uns Menschen aus? Wie werden wir .... "Wir"? Nun, diese Fragen stellt sich die leicht chaotische und eigensinnige Seele namens 22 nicht. Sie mag weder die Persönlichkeiten, noch die Interessen, die Menschen erhalten, bevor sie auf der Erde ankommen. Und generell will sie mit dem ganzen Erdenkram relativ wenig zu tun haben. Bis sie eines Tages auf Joe Gardner trifft. Durch ein dummes Missgeschick landet der aufstrebende Jazzmusiker nur wenige Stunden vor seinem grossen Auftritt an einem fantastischen, mystischen Ort, an dem sich alle Seelen aufhalten, bevor sie auf die Erde kommen. Dort muss er sich fortan mit der neunmalklugen 22 an seiner Seite auseinandersetzen, die noch nie verstanden hat, was an diesem menschlichen Leben eigentlich so toll sein soll. Während Joe verzweifelt versucht, 22 zu zeigen, wie grossartig es ist, ein Mensch zu sein, stolpern die beiden von einem Schlamassel zum nächsten.